顺应潮流：仅白蛋白ctDNA-MRD检测的应用前景！

"酮化被划定MRD检查的潜力是清楚的，借此这些实质性将在此期间大大增高；也MRD检查的可信性。"

白血病的MRD检查是一种灵敏且特异的用作检测白血病症状体内中确实会源性真核细胞（如ctDNA）相对生产量的步骤。在这种状态下，症状没有目视可见的皮下，但确实普遍存在标准病理影像步骤很难检查到但最终确实会随之而来白血病开刀的尤其大皮下。

MRD，常统称尤其大残留皮下（Minimal Residual Disease）。常用“Minimal” （尤其大）这个词语，是因为它在史籍和病理专家中确实会来得常用。不过，“Minimal”这个词语确实有着“误导性”，因为经常性的病变在高血压和化疗执行者方面也确实有着重要意义。“Measurable”（可测量）一词语可来得精确地描述残留在病人体内的癌细胞的普遍存在。NCCN指南同时常用了“Minimal Residual Disease”（尤其大残留皮下）和“Measurable Residual Disease”（可测量残留皮下）两个术语。

此除此以外，可行性研究成果暗示在水分子水平上检查多种白血病类型的ctDNA同样有着病理效用，史籍和病理专家有时也确实会常用“Molecular Residual Disease”（水分子残留皮下）一词语。

近几年来，国内除此以外在实质中确实会基于ctDNA的MRD安全性评估（ctDNA-MRD）的病理数据和证据更多，开启了实质瘤MRD检查的热卖。实质瘤ctDNA-MRD检查的应用流派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情比对）

对原发的组织透过测序以鉴定症状的特异等位原核生物变异图谱，然后设计聚合酶定制panel或常用固定panel透过独创的ctDNA检查比对。

2）Tumor-uninformed assays（不知情比对）

也可以统称Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无需原发的组织，仅有依赖于一组预先所选聚合酶/探针设计的与白血病类型相关的固定panel透过ctDNA检查比对，常在检查ctDNA等位等位基因的同时，都以ctDNA酮化或录像组学等多组学步骤。补足了的组织结果显示太低或检测位点太低或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的应用策略来得符合大众所的认知，在保证高选择性的以也就是说下，可通过检测多位点的sample-level（结果显示水平）促使大大增高其增益，应用比率比起不是特别高。Tumor-uninformed assays的应用策略来得比如说早先用，通过大大增高site-level（位点水平）检查增益并都以ctDNA酮化或录像组学并建构建模算法促使大大增高其增益和选择性，应用比率比起极高。

2021年4月底29日，《Clinical Cancer Research》在线登载了“仅有常用人体内ctDNA检查结直肠白血病状尤其大残留皮下（MRD）”的篇名，首次官方网站了Guardant Reveal的研究成果数据：MRD检查增益远超到91%，选择性远超100%，这些发掘出支持了仅有人体内ctDNA-MRD检查（Tumor-uninformed assays）的潜在病理应用。

2021年8月底13日，《Clinical Cancer Research》在线登载了“顺应潮流：仅有人体内ctDNA-MRD检查的应用以发展前景”的篇名，在这里学者们提问安全性评估了仅有人体内ctDNA检查MRD的能力，以及将酮化紧密结合到ctDNA检查的潜在好处。2

Parikh及其室友1 和Taieb及其室友3 提问了仅有人体内ctDNA-MRD检查在结腺癌（CRC）症状中确实会的潜在病理应用。

▲ ctDNA酮化和等位等位基因在两项研究成果中确实会的应用尤其（Parikh和Taieb）

结腺癌（CRC）的化疗仍然面临着一个关键时刻，即相当多的CRC症状因早期病因开刀而则确实会幸存者。尽管病理改用了标准的专用化疗，但高安全性IIIC期CRC症状的5年生存能力也仅有有53%，究其原因是没有发掘出外科上未检查到的尤其大残留皮下（MRD）。4

现在，仍迫切必需精确确切哪些症状术后普遍存在MRD，以帮助监督减少或减少专用化疗，并减少治好的确实性，同时以求地减少但会化疗的相关有毒。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和高血压中确实会的应用有了较广的了解。现在，基于ctDNA的MRD安全性评估仍要较广用作白血病的化疗中确实会。

ctDNA是由DNA的短录像都由（大约130-150bp），由癌细胞通过不可逆转、坏死或分泌释放到体液中确实会。 ctDNA的半衰期很短导致其成为引人注意的实时负荷圣万，它的普遍存在确实反映了外科上看不见的透移转到。

在治好性化疗结束后，ctDNA中确实会出现的体细胞等位等位基因对随后的外科开刀有着极高的非典型假设价值，特别是当这些等位等位基因与手术的的组织中确实会的等位等位基因相匹配时。检查这种ctDNA概念的MRD可以在I-III期CRC中确实会提以前外科数月底假设开刀，从而为一组最终确实会开刀的CRC症状提供者一个安全性评估新疗法的窗口。然而，这些ctDNA政治体制等位等位基因概念的MRD检查步骤的增益仍然是受限的，迫切必需改进其检查可信性。

ctDNA的酮化检查优于ctDNA的政治体制等位等位基因检查。ctDNA的酮化异常在CRC中确实会相当常见，并被看做大多数癌变的早期阶段。这种酮化，确切概念为DNA中确实会胞嘧啶的C5后方添加酮基团，调节附近等位基因的表远超，包括精华的抑癌等位基因失活。与政治体制等位等位基因比起，CRC中确实会普遍存在来得多的酮化异常区外，为大大增高MRD检查的增益提供者了机确实会。SEPT9，就是第一个利用体内检查单等位基因酮化异常透过先用查和早期检查CRC的步骤。尽管ctDNA酮化有这些缺点，但这些相同的特性也必需谨慎，以保持检查比对的选择性，并可避免假非典型的确实性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的这两项除此以外研究成果结果为我们对ctDNA可信性的理解提供者了有用的足量，即无需原发的组织，仅有通过体内ctDNA酮化或联合ctDNA等位等位基因方可透过精确的MRD安全性评估。与其他必需对原发的组织透过测序以监督后续ctDNA比对的检查不同，这两项研究成果深入探讨了Tumor-uninformed assays的有效性，它有几个竞争者，包括加速的TAT，增高初始效益，对的组织太低或不可用的症状透过检测。

Parikh等人提供者了一种ctDNA酮化建构ctDNA政治体制等位等位基因的固定panel透过MRD的比对安全性评估（NGS步骤），与其他娱乐业上可用的MRD检查步骤比起，这种步骤不必需手术的的组织以及定制化。在最终化疗后常用时，这种仅有人体内ctDNA-MRD检查对开刀有着病理意义的选择性（100%）和增益（55.6%），通过紧密结合各部位等位原核生物特质和纵向检测比对，其增益可促使大大增高至91%。1 该步骤被用作将要透过的以革新研究成果，包括监督IIA期结肠癌化疗执行者的NRG合作伙伴组研究成果（NCT04068103）。虽然还必需额除此以外的数据集来仍要确性这些发掘出，但这些结果显然了基于ctDNA的MRD检查在不知情的情况下可不能接受的检查可信性特质。

Taieb等人的研究成果利用了一对先以前被显然是CRC手术后高血压相关的酮化等位基因标识物WIF1和NPY（ddPCR步骤），并将它们用作PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验，将III期CRC症状随机分为3个月底 vs 6个月底的专用化疗。在对参加III期试验的III期CRC症状透过的首次ctDNA-MRD安全性评估中确实会，有13.8%的症状术后为ctDNA-MRD非典型，并被证实为独立的高血压圣万。3 同时，学者也指出，与其他改用NGS步骤的ctDNA-MRD研究成果比起，本研究成果中确实会ctDNA的非典型率较少。增益和PPV同样很低NGS检查结果，ctDNA-MRD非典型和阴性的5年DFS分别为65%和73%，尽管专用化疗的和不期望的以前比对结果显示处理事件才确实会对这些结果归因于制约。该步骤例外的是其相对简单，相当低的效益和潜在的抹去性，不必需娱乐业检查中确实会所见的实用新型检查步骤。将要透过的以革新研究成果将促使安全性评估仅有人体内ctDNA检查是否能够精确安全性评估MRD，以便对CRC症状透过安全性最上层，并监督专用化疗执行者。

无论改用何种步骤，仅有用人体内ctDNA-MRD检查来监督CRC症状的化疗决定，必需可信且精确的检查步骤。需促使大大增高仅有人体内ctDNA-MRD检查的增益来确切哪些症状可以从化疗降级中确实会获益，以能避免不恰当地选择高危症状不能接受较少强度的化疗。Parikh及其室友的研究成果结果暗示，紧密结合等位原核生物和各部位等位原核生物以及纵向人体内检测，可相当大大大增高仅有人体内ctDNA-MRD的增益。比起较，ctDNA-MRD检查的高选择性对于ctDNA作为一个清晰的生物圣万来确切化疗替换是至关重要的。由于选择性太低，假非典型的ctDNA-MRD才确实会使症状不能接受但会的强化化疗。Parikh及其室友的研究成果结果显然，除政治体制等位等位基因除此以外，还可以通过建构各部位等位原核生物酮化特质的比对来保持选择性。Taieb等人的比对步骤的竞争者在于大大增高了病理特质的增益和高血压，但是，仍要如学者申明的那样，单独的两个等位基因酮化标识确实很难提供者与建构政治体制等位等位基因步骤的可信性特质。重要的是，这项实习也强调了通用比对以前条件的层面，因为各种提取步骤可以在太大层面上制约ctDNA的得率和清晰性。在未来的研究成果中确实会，这些比对以前的考虑将显得更重要。

酮化被划定MRD检查的潜力是清楚的，借此这些实质性将在此期间大大增高；也MRD检查的可信性。总之，仅有人体内ctDNA-MRD的检查提供者了一个独特的机确实会，常用一种无创步骤来探索化疗提案，并有确实消弭高危症状的透移转到性皮下。这些研究成果结果无疑为未来ctDNA-MRD监督的以革新病理试验铺平了道路。

MRD，仍然是一个加速发展的领域，我们预计近两年才确实会出现新的证据，要么推测出MRD检查的病理效用的普遍性，要么推测出MRD检查的其他竞争者和新商业用途。

请注意：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.